A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) suspendeu três ensaios clínicos realizados no Brasil com uma terapia celular experimental da farmacêutica Novartis após a morte de três pacientes participantes do programa internacional de pesquisas. A decisão foi publicada nesta terça-feira (15) no Diário Oficial da União e foi tomada por razões de segurança.
Os estudos avaliavam o rapcabtagene autoleucel, conhecido também como rap-cel ou YTB323, para o tratamento de doenças autoimunes graves. Com a determinação, ficam interrompidos no País tanto o tratamento de participantes nos estudos quanto a entrada de novos voluntários.
Os pacientes que já receberam a terapia, no entanto, continuarão sendo acompanhados clinicamente. A suspensão não significa, até o momento, o encerramento definitivo das pesquisas, mas impede novas aplicações enquanto os eventos adversos são investigados.
Três pacientes morreram após reação imunológica grave
A medida foi adotada depois que a Novartis foi informada sobre três casos graves da chamada síndrome hemofagocítica associada a células efetoras imunes, conhecida pela sigla IEC-HS.
A condição é uma complicação inflamatória grave já associada às terapias CAR-T. Nesses casos, ocorre uma ativação excessiva do sistema imunológico, capaz de provocar uma resposta inflamatória sistêmica e comprometer diferentes órgãos. Os três casos registrados no programa da Novartis tiveram complicações fatais.
A farmacêutica decidiu interromper temporariamente, ainda no fim de agosto, o recrutamento, a randomização e a aplicação da terapia nos estudos relacionados às áreas de imunologia e neurologia. A paralisação global alcançou oito estudos em diferentes estágios de desenvolvimento.
A suspensão determinada agora pela Anvisa formaliza a interrupção dos ensaios que estavam autorizados no Brasil.
O que é a terapia rap-cel
O rapcabtagene autoleucel pertence à categoria das chamadas terapias CAR-T, uma tecnologia que modifica geneticamente células de defesa do próprio paciente para que elas sejam capazes de reconhecer determinados alvos no organismo.
No processo, células T são retiradas do sangue do paciente e modificadas em laboratório. Depois, são devolvidas ao organismo com uma espécie de “reprogramação” que permite localizar e atacar células específicas.
As terapias CAR-T já são utilizadas no tratamento de alguns tipos de câncer, especialmente doenças hematológicas. Nos últimos anos, pesquisadores passaram a estudar se a mesma tecnologia poderia ser empregada para tratar doenças autoimunes graves.
No caso das doenças autoimunes, a estratégia busca eliminar determinadas células do sistema imunológico envolvidas na produção da resposta que faz o organismo atacar seus próprios tecidos.
O rap-cel tem como alvo a proteína CD19, encontrada na superfície de células B, componentes importantes do sistema imunológico e envolvidos em diversas doenças autoimunes.
Quais doenças estavam sendo estudadas
No Brasil, os ensaios suspensos estavam em fase 2 e incluíam voluntários com doenças autoimunes raras ou graves.
Entre as condições estudadas estavam:
- lúpus eritematoso sistêmico;
- nefrite lúpica;
- granulomatose com poliangeíte;
- poliangeíte microscópica;
- esclerose sistêmica cutânea difusa.
A fase 2 de um ensaio clínico é uma etapa em que um tratamento experimental passa a ser avaliado em um grupo maior de pacientes, com o objetivo de obter mais informações sobre sua eficácia, definir estratégias de uso e, principalmente, aprofundar a avaliação de segurança.
Em âmbito internacional, o programa da Novartis também estudava a terapia para outras condições, incluindo artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, miastenia gravis, miopatias inflamatórias e diferentes formas de esclerose múltipla.
O que é a síndrome IEC-HS
A IEC-HS é uma reação rara, porém potencialmente fatal, relacionada à intensa ativação do sistema imunológico após determinadas terapias celulares.
A sigla vem do termo em inglês immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome.
A reação pode desencadear uma inflamação sistêmica intensa e provocar alterações importantes no sangue, fígado e em outros órgãos. Por isso, pacientes submetidos a tratamentos CAR-T são monitorados para identificar precocemente sinais de complicações imunológicas.
A Novartis afirma que a IEC-HS é um risco conhecido das terapias CAR-T, mas a ocorrência de três casos fatais levou a empresa a interromper os estudos para aprofundar a investigação sobre o que aconteceu.
Novartis investiga mortes com comitês independentes
A farmacêutica informou que os três casos estão sendo analisados em conjunto com comitês independentes de segurança e autoridades reguladoras.
A investigação busca identificar fatores que possam ter contribuído para as reações e avaliar formas de reconhecer possíveis sinais de alerta mais rapidamente.
A empresa também pretende analisar se serão necessárias alterações nos protocolos de acompanhamento e tratamento dos participantes antes de avaliar uma eventual retomada das pesquisas.
Até que essa avaliação seja concluída, o recrutamento e a aplicação do rap-cel para indicações autoimunes e neurológicas permanecem paralisados.
Estudos contra câncer não foram suspensos
A interrupção não atinge, até o momento, os estudos do rapcabtagene autoleucel voltados ao tratamento de câncer.
A decisão da Novartis foi direcionada aos programas de imunologia e neurologia nos quais ocorreram os problemas de segurança.
Isso ocorre porque os benefícios e riscos de uma terapia experimental são avaliados de acordo com a doença tratada e com o perfil dos pacientes. Uma relação risco-benefício considerada aceitável em casos de câncer grave, por exemplo, pode ser avaliada de maneira diferente quando a tecnologia é utilizada para outras doenças.
Outras farmacêuticas também avaliam segurança das CAR-T
O episódio também aumentou a atenção sobre o uso das terapias CAR-T em doenças autoimunes.
A Bristol Myers Squibb suspendeu temporariamente estudos de outra terapia CAR-T experimental, o zolacabtagene autoleucel, após registrar eventos inflamatórios em participantes. Segundo informações divulgadas pela empresa, esses episódios foram transitórios e reversíveis, e a decisão foi tomada por precaução enquanto os dados são avaliados.
As ocorrências reforçam um dos principais desafios da expansão das terapias CAR-T para além da oncologia: encontrar formas de aproveitar seu potencial contra doenças autoimunes graves sem expor os pacientes a riscos desproporcionais.
No caso da Novartis, ainda não há previsão para retomada dos estudos suspensos. A decisão dependerá das conclusões da análise de segurança e da avaliação das autoridades reguladoras.